精神壓力是誘導心理疾病的重要風險因素，機體對精神壓力的應答由神經係統和外周器官協同完成，該過程的失衡可導致心理疾病發生。大量文獻表明，精神壓力可激活機體免疫係統，壓力相關的心理疾病往往伴隨過度的免疫激活，因此傳統觀點認為壓力誘導的免疫激活會促進心理疾病的發生發展。但是由於壓力誘導的免疫激活在進化中比較保守，其是否也能提高動物應對壓力的適應性尚不清楚。
2024年12月6日，複旦大學生命科學學院於肖飛團隊在Immunity發表了題目為Elevated IL-22 as a result of stress-induced gut leakage suppresses septal neuron activation to ameliorate anxiety-like behavior的文章，報道了在壓力誘導的免疫係統早期激活階段，腸道中的TH17細胞增多並增加白細胞介素（interleukin）22（IL-22）的產生，IL-22可通過直接抑製腦隔區神經元的激活而降低小鼠的焦慮行為，從而揭示IL-22介導的腦腸軸可減輕精神壓力對機體的影響。
團隊使用每天30分鍾、連續三天的低烈度束縛壓力模型來誘導免疫係統的早期激活，發現壓力引起的腸道通透性增加可導致IL1β-TH17-IL-22通路激活。為探究IL-22在這一過程中的作用，團隊對IL22-/-小鼠、補充IL-22小鼠、Tcrb-/-小鼠（IL-22高表達小鼠）和抗生素處理小鼠及各自對照小鼠進行壓力造模，發現IL-22能夠顯著降低小鼠的壓力應激性焦慮行為。
為探究IL-22降低壓力應激性焦慮行為的具體機製，團隊利用iDISCO技術對小鼠全腦進行神經元激活研究，發現小鼠的應激性焦慮程度與腦隔區神經元的激活呈正相關，IL-22水平與該區域的神經元激活呈負相關；且腦隔區在壓力應激後出現了血腦屏障破損和IL-22滲入的情況，因此團隊猜測IL-22可能直接調控腦隔區神經元的激活而降低小鼠的壓力應激性焦慮行為。為此，團隊利用RNAscope和單細胞核RNA-seq確定腦隔區神經元上表達IL-22受體Il22ra1。接著團隊利用電生理、RNA-seq及免疫熒光等實驗，發現IL-22可通過JAK-STAT3通路直接抑製腦隔區神經元的激活。最後，團隊利用AAV特異性敲除腦隔區神經元的Il22ra1，發現敲除組有更嚴重的壓力應激性焦慮行為。
此外，團隊對抑鬱症患者和健康對照人群的外周血樣本進行IL-22水平測定，發現抑鬱症患者的IL-22水平顯著低於健康對照組，且抑鬱等級評分越高的患者、抑鬱伴隨焦慮症的患者，其外周血中的IL-22水平更低。因此，團隊在抑鬱小鼠造模過程中外源給予IL-22，發現IL-22可顯著降低小鼠的抑鬱樣行為。
圖：IL-1β-TH17-IL-22通路降低機體壓力應激性焦慮行為的具體機製
綜上，該項研究闡述了在壓力引起的免疫激活早期階段，腸道TH17細胞增加並產生IL-22；IL-22可經破損的血腦屏障進入腦隔區直接抑製神經元激活，進而降低小鼠的壓力應激性焦慮行為，從而揭示了壓力應激誘導下的免疫激活早期階段具有以前未被認識到的有益作用，可能是進化過程中機體保留應激性免疫係統激活的原因之一；同時也揭示了免疫係統在抵禦精神疾病方麵的積極作用。此外，該項工作也探究了IL-22對降低抑鬱行為的效應，為利用IL-22治療壓力相關精神疾病提供新的思路。
複旦大學生命科學學院、遺傳工程國家重點實驗室於肖飛青年研究員為最後通訊作者，重慶醫科大學周新雨教授和霍華德•休斯醫學研究所Anoj Ilanges教授為共同通訊作者。複旦大學生命科學學院博士生夏夢雨、博士後（現為上海大學生命科學學院副教授）盧俊梅、碩士生蘭甲賓為本文共同第一作者。該項工作也受到複旦大學魯伯塤教授和上海科技大學沈偉教授的大力支持，並受到國家重點研發計劃、基金委麵上項目、上海市市級科技重大專項（表型組）等項目資助。
於肖飛課題組長期關注腸道中繼的生理調控，主要研究屏障免疫應答對遠端器官和機體的調控效應，歡迎對免疫學或神經生物學有研究興趣和基礎的博士後和研究生加入。實驗室詳情請見www.xyulab.org.
原文：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.11.008