T細胞免疫反應是人體清除腫瘤細胞的關鍵機製，它通過識別腫瘤細胞表麵的MHC分子進而殺傷腫瘤細胞[1]。但腫瘤細胞具有多種機製逃逸免疫監視，限製T細胞的殺傷功能，其中包括降低抗原呈遞、形成抑製性免疫微環境等[2]，這些機製同時也是影響免疫檢查點抑製劑（ICB）療法的關鍵因素。胰腺癌作為代表性的“冷腫瘤”，由於腫瘤細胞的低突變負荷、低抗原遞呈的特點，阻礙了T細胞浸潤與激活，導致其對免疫療法響應較差[3-5]。因此，尋找新的靶點進而增強免疫治療效果，延長患者生存期，具有極其重要的意義。
2024年11月15日，複旦大學生命科學學院於肖飛團隊在免疫學權威期刊Journal of Experimental Medicine發表了題為MCRS1 sensitizes T cell-dependent immunotherapy by augmenting MHC-I expression in solid tumors的研究論文。該研究從胰腺癌出發，揭示了MCRS1在實體瘤中能夠通過上調MHC-I分子表達，增強腫瘤細胞對T細胞殺傷的敏感性，同時改善PD-1阻斷療法的治療效果。
研究團隊利用CRISPR激活（CRISPRa）篩選技術，在小鼠胰腺癌細胞（HT）中進行單基因擾動和體外殺傷篩選，並結合TCGA數據庫及胰腺癌臨床病理樣本分析，鑒定出Mcrs1這一能夠增強HT細胞對殺傷敏感性的候選基因。通過體內外實驗發現，Mcrs1高表達可提高腫瘤細胞中MHC-I分子的表達水平和腫瘤浸潤性T淋巴細胞的激活。通過ChIP-Seq、IP-MS及ATAC-Seq分析，發現MCRS1結合於MHC-I基因座，並與另一轉錄因子YY1相互作用進而協同調控染色質可及性和MHC-I的表達（圖1）。同時，Mcrs1高表達也可以增強PD-1阻斷對小鼠胰腺癌的治療效果。臨床數據分析表明，MCRS1高表達與胰腺癌患者總生存時間呈正相關。在非小細胞肺癌患者中，MCRS1高表達的患者同樣也展現出了更好的PD-1阻斷的治療效果，這表明MCRS1可能在多種實體瘤中都具有相似的免疫增敏效果，具有作為臨床中預測PD-1阻斷治療療效的新指標的潛力。
圖1. MCRS1與YY1協同調控腫瘤抗原遞呈和抗腫瘤免疫
綜上所述，該研究闡明了MCRS1調控腫瘤MHC-I表達的全新機製，MCRS1高表達的免疫增敏效應可以提高ICB的治療效果，實現了腫瘤的由“冷”轉“熱”，為增強腫瘤免疫治療效果提供了新靶點與新思路。
複旦大學生命科學學院、遺傳工程國家重點實驗室、複旦大學張江研究院於肖飛研究員為最後通訊作者，海軍軍醫大學第一附屬醫院劉豔芳副教授為共同通訊作者，並得到呼吸與危重症醫學科董宇超主任的大力支持。複旦大學生命科學學院博士後李雪、博士生依含、金哲宇，碩士生蔣凱韜同學為該論文的共同第一作者。本研究受到國家基金委麵上項目、上海市科委“原創探索”項目以及免疫與炎症全國重點實驗室開放課題的資助。
文章鏈接：https://doi.org/10.1084/jem.20240959
參考文獻：
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5.Maleki Vareki, S., High and low mutational burden tumors versus immunologically hot and cold tumors and response to immune checkpoint inhibitors. J Immunother Cancer, 2018. 6(1): p. 157.