複旦大學生命科學學院魯伯塤和丁澦受《Cell》雜誌主編Luis Gomes邀請，撰寫了題為Targeted Degradation Technologies的SnapShot，係統介紹了靶向降解技術的發展現狀、主要類別、作用機製及其在藥物發現中的應用潛力，該文於2024年11月14日在《Cell》上正式發表。
傳統的抑製劑藥物開發僅限於“可成藥靶點”蛋白，即這些蛋白需要具備可被藥物分子識別並結合的活性位點。然而，靶向蛋白降解（TPD）技術通過利用小分子化合物或大分子選擇性地降解目標蛋白，從而突破了這一限製。TPD技術通過劫持細胞內的蛋白降解通路，使其適用靶標範圍顯著拓寬，為藥物開發開辟了新途徑。這些技術不僅有助於藥物開發，還為研究特定蛋白的生理與病理功能提供了寶貴工具。
作者首先比較了雙功能嵌合體與分子膠。為了實現目標蛋白的選擇性降解，TPD技術使用的降解劑能夠誘導或增強目標蛋白與降解效應器之間的相互作用。常見的降解劑分為雙功能嵌合體和分子膠兩類，前者通過連接子將不同的功能基團連接起來以作用於目標蛋白和效應器，而分子膠則通過調整效應器的結合界麵來實現降解。絕大多數TPD技術采用直接與效應器相互作用的降解劑，增強目標蛋白與效應器的相互作用。最具代表性的TPD技術包括靶向泛素-蛋白酶體係統（UPS）的蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC），以及靶向自噬機製的自噬小體綁定化合物（ATTEC）等。在其他情況下，降解劑可能並不直接與效應器結合，或效應器本身尚不明確。
隨後作者按降解通路比較了三大類TPD技術：泛素-蛋白酶體係統（UPS）、內體-溶酶體（EL）和自噬通路。UPS類TPD技術（如PROTAC）通過促進目標蛋白的多聚泛素化引導其進入蛋白酶體降解途徑，適用於細胞內可溶性蛋白；EL通路的降解劑（如LYTAC和MoDE-A）則主要針對細胞外或膜蛋白；自噬類技術（如ATTEC和AUTAC）則通過增強目標蛋白與自噬體的識別實現降解，具備降解蛋白聚集體、胞內膜結構、甚至病原體的潛力。某些TPD技術還可激活多個降解通路，如PROTABs通過膜E3連接酶ZNFR3，可同時觸發UPS和EL通路。
最後，作者對TPD的未來研究與應用前景進行了展望：不同的TPD技術在作用機製、降解通路及降解劑類別上各有優勢。目前，基於UPS的PROTAC在臨床研究中發展最快，而EL和自噬通路的研究尚需進一步優化。未來TPD技術的多元化發展，尤其是自噬和EL路徑的深入研究，將為更多“不可成藥靶點”蛋白的降解帶來可能。
文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.025