2024年9月18日，國際生物信息學期刊《Briefings in Bioinformatics》（BIB）發表了徐書華團隊題為《Analysis of sex-biased gene expression in a Eurasian admixed population》的研究論文。該研究通過分析全基因組和全轉錄組數據，構建了混血人群性別偏向性基因表達圖譜及調控模型，解析了祖源背景對歐亞混血人群性別差異的影響及其遺傳效應。該研究為理解表型的性別偏向性的分子機製及其遺傳基礎提供了新的視角和認知。
激素、環境暴露和遺傳調控等多種因素都會影響基因表達的性別偏向性，其中遺傳因素尤為根本，在身高、大腦結構和肌肉生成等複雜性狀和疾病的性別分化中起著關鍵作用。具有性別異質性表達的基因被定義為性別偏向基因（SBGs）。與其他物種不同，人類中約有37%的基因為SBGs，這些基因至少在一個組織中表現出性別偏向性的表達。此前研究表明，祖源背景是基因表達遺傳調控效應的重要決定因素，但其在性別偏向表達中的作用尚不明確。此外，性染色體和常染色體的交互作用在性別特征的決定中也可能起到關鍵作用，亟需通過群體組學分析進行係統性量化和解析。
該研究以處於我國西北地區的新疆維吾爾族為模式人群對上述問題進行探索，充分發揮其在群體水平展現出足夠多的東西方人群高度分化的遺傳變異、在個體水平展現出相對均勻分布的東西方來源的基因片段、以及同一個體同時攜帶東西方來源基因片段的較高概率的優勢進行深入探索。研究團隊對新疆維吾爾族（XJU）及其東西方祖源代表人群（東方人EAS和西方人EUR）的外周血液樣本進行了全基因組和全轉錄組分析。
研究發現，約90%的SBGs分布於常染色體，而非性染色體。SBGs可分為男性偏向基因（MGs）和女性偏向基因（FGs），其中FGs相對更多與病毒感染和免疫反應相關，並且其演化速度相對較快。此外，SBGs具有人群特異性，不同人群間共享的SBGs比例較低，顯示出不同遺傳背景對基因表達的性別偏向性及其遺傳調控模式可能在人群間起到異化的作用。（圖1）
圖1.新疆維吾爾族的SBGs及與其東西方祖源代表人群SBGs的比較
通過鑒定順式調控性別偏向表達數量性狀位點（sb-cis-eQTLs）及其關聯基因（sb-cis-eGenes），研究團隊在XJU中評估了遺傳因素對基因表達性別偏向性的影響。顯著的sb-cis-eQTL如rs742108不僅是係統性紅斑狼瘡的風險位點，也是轉錄因子的結合位點，可能通過在不同性別中招募不同的轉錄因子介導PRDM1的性別偏向性表達。（圖2）
圖2.新疆維吾爾族性別偏向表達基因的遺傳調控模式
進一步的祖源解析發現，具有相似祖源背景的人群，其基因表達性別偏向性圖譜也更為相似。研究團隊構建了基於遺傳混合的基因表達性別偏向性模型，識別並探討了祖源背景相關的性別偏向性表達基因，提供了對基因表達性別偏向性發生機製及其對性別差異影響的新認知。（圖3）
圖3.基於遺傳混合的基因表達性別偏向性模型
此外，通過評估常染色體和X染色體之間的交互作用效應，研究團隊發現常染色體在複雜性狀和疾病的性別差異中扮演著至關重要的角色，表明人體的性別差異不僅僅由性染色體上的基因決定，從而加深了對基於性別差異的複雜性狀和疾病發生及其遺傳基礎和分子機製的理解。（圖4）
圖4.新疆維吾爾族常染色體-X染色體交互作用的性別偏向性
複旦大學人類表型組研究院博士研究生程爽爽、中國科學院上海營養與健康研究所寧之琳博士、黃可為本文共同第一作者，複旦大學生命科學學院/人類表型組研究院徐書華教授為通訊作者，複旦大學陸豔副研究員、楊亞軍教授，中國科學院上海營養與健康研究所袁媛博士、譚昕江博士、潘雨聞博士、張瑞博士、田壘博士、王曉驥博士、魯東勝博士，新疆醫科大學關亞群教授，新疆大學多力坤·買買提·玉素甫教授等作為論文作者對該工作的開展和完成給予了大力支持並做出重要貢獻。該項目獲得了國家重點研發計劃、國家自然科學基金等多項基金的資助。
論文鏈接：https://academic.oup.com/bib/article/25/5/bbae451/7759836